癌細(xì)胞產(chǎn)生少量影響腫瘤微生物組和免疫的膠原蛋白

發(fā)布時(shí)間：2022-07-25 14:17:10作者：輝駿生物-fitgene

根據(jù)德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心研究人員的一項(xiàng)新研究，癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生少量自身形式的膠原蛋白，從而產(chǎn)生一種獨(dú)特的細(xì)胞外基質(zhì)，影響腫瘤微生物組并防止免疫反應(yīng)。這種異常的膠原蛋白結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)產(chǎn)生的正常膠原蛋白有著根本的不同，為治療策略提供了一個(gè)高度特異性的靶點(diǎn)。

I 型膠原蛋白是體內(nèi)最豐富的蛋白質(zhì)，由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，主要存在于骨骼、肌腱和皮膚中。以前，腫瘤中的膠原蛋白被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展，但實(shí)驗(yàn)表明，它可能在抑制胰腺癌進(jìn)展方面發(fā)揮保護(hù)作用。

在其正常形式中，膠原蛋白是由兩條α1鏈和一條α2鏈組成的異源三聚體，它們組裝形成三螺旋結(jié)構(gòu)，作為細(xì)胞外基質(zhì)的一部分。然而，在研究人類胰腺癌細(xì)胞系時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞僅表達(dá) α1 基因 ( COL1a1) ，而成纖維細(xì)胞則同時(shí)表達(dá)這兩種基因。進(jìn)一步分析表明，癌細(xì)胞通過表觀遺傳高甲基化使 α2 基因 ( COL1a2 ) 沉默，從而產(chǎn)生由三個(gè) α1 鏈組成的癌癥特異性膠原蛋白“同源三聚體”。

癌癥特異性膠原蛋白的丟失可減少癌癥進(jìn)展，可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

為了研究這一觀察結(jié)果對現(xiàn)實(shí)世界的影響，研究人員創(chuàng)建了 COL1a1 僅在癌細(xì)胞中刪除這種癌癥特異性同源三聚體的缺失減少了癌細(xì)胞增殖并重新編程了腫瘤微生物組。這導(dǎo)致免疫抑制降低，這與 T 細(xì)胞浸潤增加和癌細(xì)胞消除有關(guān)。

此外，這些基因敲除小鼠對抗 PD1 免疫療法的反應(yīng)更佳，這表明靶向這種癌癥特異性膠原蛋白可能有助于增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)說明了小鼠模型的重要性，因?yàn)橹挥挟?dāng)我們注意到它們的存活率存在差異時(shí)，我們才發(fā)現(xiàn)這種異常的膠原蛋白變體存在并且是由癌細(xì)胞特異性產(chǎn)生的。因?yàn)榕c正常膠原蛋白相比，它的生成量如此之少，如果沒有特定的工具來區(qū)分它們，同源三聚體本來就不會(huì)被發(fā)現(xiàn)。

癌癥特異性膠原蛋白改變腫瘤微生物組和免疫特征

鑒于腸道和腫瘤微生物群以及免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，研究人員還在他們的小鼠模型中探索了微生物群。有趣的是，癌癥特異性膠原蛋白的丟失導(dǎo)致腫瘤內(nèi)細(xì)菌組成的變化。髓源性抑制細(xì)胞 (MDSCs) 相應(yīng)減少，T 細(xì)胞增加，有助于獲得良好的生存結(jié)果。

通過用抗生素破壞微生物組可以完全逆轉(zhuǎn)這些影響，這表明癌癥特異性膠原蛋白通過增強(qiáng)促腫瘤微生物組來促進(jìn)癌癥進(jìn)展。這是細(xì)胞外基質(zhì)直接影響腫瘤微生物組的早期證據(jù)，這可以幫助研究人員了解癌細(xì)胞是如何產(chǎn)生這些適應(yīng)免疫反應(yīng)的。

進(jìn)一步的研究闡明了這些發(fā)現(xiàn)背后的一些機(jī)制，表明癌癥特異性膠原蛋白的缺失增加了吸引 T 細(xì)胞的 CXCL16 的水平，并降低了吸引 MDSC 的 CXCL5 的表達(dá)。膠原蛋白同源三聚體的缺失也增加了基質(zhì)中正常成纖維細(xì)胞膠原蛋白的數(shù)量，正如實(shí)驗(yàn)之前所顯示的那樣，這抑制了腫瘤進(jìn)展。這些結(jié)果提供了額外的證據(jù)，表明癌癥產(chǎn)生的同源三聚體影響可以改變腫瘤免疫譜的信號(hào)通路。

癌癥特異性膠原蛋白及其受體代表新的治療靶點(diǎn)

該研究還發(fā)現(xiàn)，異常膠原蛋白通過與稱為整合素α3的表面蛋白結(jié)合，上調(diào)與癌細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通路。抑制整合素 α3 在體內(nèi) 增加 T 細(xì)胞浸潤并延長存活時(shí)間，這凸顯了這種相互作用是潛在治療策略的一個(gè)非常具體的目標(biāo)。

正常人體中沒有其他細(xì)胞可以制造這種獨(dú)特的膠原蛋白，因此它為開發(fā)高度特異性療法提供了巨大的潛力，可以改善患者對治療的反應(yīng)。在許多層面上，這是一項(xiàng)基本發(fā)現(xiàn)，也是基礎(chǔ)科學(xué)如何揭示重要發(fā)現(xiàn)的一個(gè)典型例子，這些發(fā)現(xiàn)以后可能使我們的患者受益

雖然目前的研究專門針對胰腺癌，膠原同源三聚體也見于其他癌癥類型，包括肺癌和結(jié)腸癌，這表明可能的統(tǒng)一原則對癌癥治療具有廣泛意義。

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