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小鼠模型揭示了 RNA 剪接缺陷如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變

發(fā)布時(shí)間：2022-10-19 10:12:30作者：輝駿生物-fitgene

幾十年來，研究人員一直對神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病感到困惑，但阻止或逆轉(zhuǎn)這種疾病對大腦影響的治療方法仍然難以捉摸。St. Jude Children's Research Hospital 的科學(xué)家們最近通過創(chuàng)建一種比以前的模型更接近人類疾病的小鼠模型，為這個(gè)難題增加了一個(gè)重要的部分。該發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在《自然衰老》雜志上。

研究人員使用他們的新模型來發(fā)現(xiàn) RNA 剪接缺陷如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變。RNA剪接是一個(gè)去除非編碼基因序列并將蛋白質(zhì)編碼序列連接在一起的過程。

“RNA 剪接是轉(zhuǎn)錄和翻譯中必不可少的一步，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的通訊作者、圣猶達(dá)大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)和發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)系以及蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)中心的 Junmin Peng 博士說。“這在大腦中尤為重要，因?yàn)槲覀冎来竽X比身體中的任何其他器官都具有更多的細(xì)胞多樣性，并且剪接被認(rèn)為是產(chǎn)生蛋白質(zhì)多樣性的重要過程?！?/span>

Peng 之前的研究表明，RNA 剪接機(jī)制的一個(gè)特定成分，稱為 U1 小核核糖核蛋白 (snRNP)，會在阿爾茨海默病患者的大腦中產(chǎn)生聚集體。U1 snRNP 復(fù)合物在 RNA 剪接中是必不可少的。

現(xiàn)在，Peng 和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明 U1 snRNP 的功能障礙會導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，從而為阿爾茨海默病的治療開辟了新的研究途徑。研究發(fā)現(xiàn)，U1 snRNP 病理導(dǎo)致的 RNA 剪接功能障礙有助于導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

獨(dú)特的模型將 RNA 剪接缺陷與神經(jīng)元過度興奮聯(lián)系起來

研究人員創(chuàng)建了一種新的 RNA 剪接缺陷小鼠模型，稱為 N40K-Tg?？茖W(xué)家們在解除對剪接機(jī)制的管制時(shí)觀察到了基本的神經(jīng)退行性變，但他們想了解為什么會這樣。

拼接機(jī)器非常重要，在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)建一個(gè)模型來研究它是一個(gè)真正的挑戰(zhàn)，作者能夠創(chuàng)建一個(gè)僅發(fā)生在神經(jīng)元中的剪接功能障礙模型。該模型展示了導(dǎo)致神經(jīng)元毒性和認(rèn)知障礙的剪接功能障礙?！?/span>

抑制性神經(jīng)元活動可防止大腦過度興奮。如果科學(xué)家抑制抑制性神經(jīng)元活動，神經(jīng)元會變得更加活躍，但會導(dǎo)致毒性。研究人員發(fā)現(xiàn)對突觸蛋白有顯著影響，特別是參與抑制性神經(jīng)元活動的蛋白質(zhì)。

興奮性毒性非常重要，因?yàn)樗诎柎暮Ｄ☆I(lǐng)域已經(jīng)為人所知，即使在 20 到 30 年前，人們就認(rèn)識到神經(jīng)元變得超級興奮，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)剪接機(jī)制可能會導(dǎo)致在阿爾茨海默病患者中觀察到的興奮性毒性?！?/span>

RNA剪接缺陷與β-淀粉樣蛋白聚集相結(jié)合

阿爾茨海默病的一個(gè)標(biāo)志是大腦中存在 β-淀粉樣蛋白和 tau 的聚集體。Peng 之前的工作表明，U1 snRNP 也會在大腦中形成聚集體，但科學(xué)家們無法研究 U1 snRNP 功能在疾病中的作用，直到他們開發(fā)出一種擾亂 U1 snRNP 功能導(dǎo)致 RNA 剪接缺陷的模型。

為了了解 RNA 剪接缺陷在 β-淀粉樣蛋白聚集的情況下如何表現(xiàn)，研究人員將他們的小鼠模型與一種用于 β-淀粉樣蛋白的小鼠模型進(jìn)行了交叉。兩種類型的毒性損傷一起重塑了大腦的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，解除了突觸蛋白的調(diào)節(jié)并加速了認(rèn)知能力下降。

從最初的行為到細(xì)胞生物學(xué)，再到現(xiàn)在的分子機(jī)制，作者已描述 RNA 剪接機(jī)制對阿爾茨海默病神經(jīng)元興奮性毒性的潛在貢獻(xiàn)。與早期模型相比，這種交叉小鼠模型更類似于人類的阿爾茨海默氏癥，可能對未來對該疾病的研究有用。

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