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在最近發(fā)表于《Nature Machine Intelligence》的一項(xiàng)研究中，一組研究人員使用深度抗體-抗原相互作用(DeepAAI)算法來理解未知抗體的抗體表達(dá)，以加速發(fā)現(xiàn)具有潛在治療應(yīng)用的新抗體。

背景

人們認(rèn)為人體能產(chǎn)生10數(shù)量級的抗體20在對病毒感染的免疫反應(yīng)中。其中，只有一小部分對病毒有中和作用。一些抗體只調(diào)理抗原。與抗體直接參與阻止病原體與宿主細(xì)胞結(jié)合的中和作用相比，調(diào)理作用是抗體標(biāo)記病原體以通過巨噬細(xì)胞進(jìn)行的吞噬作用進(jìn)行破壞的過程。

在免疫反應(yīng)過程中產(chǎn)生的大量抗體仍然是未知的，它們與抗原的相互作用只能通過資源和時間密集型的濕式實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)來檢測，如酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、噬菌體展示、假病毒測定等。可以進(jìn)行抗原中和初步篩選的計(jì)算方法可以通過縮小濕實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)來加速新抗體的識別。

關(guān)于研究

在當(dāng)前的研究中，研究人員使用由兩個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成的DeepAAI算法——卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)和自適應(yīng)關(guān)系圖卷積網(wǎng)絡(luò)(AR-GCN)——來預(yù)測未知抗體的抗原中和能力，并檢查抗原和抗體內(nèi)部的局部特征。

預(yù)測抗體-抗原相互作用的基礎(chǔ)是預(yù)測抗原-抗體結(jié)合位點(diǎn)，區(qū)分結(jié)合物和非結(jié)合物，并解釋相互作用的中和與非中和效應(yīng)。雖然其他研究試圖使用GCN和CNN來預(yù)測結(jié)合位點(diǎn)并區(qū)分結(jié)合物和非結(jié)合物，但這些方法中的一些挑戰(zhàn)包括冷啟動問題，這是由于缺乏未知抗體的抗原中和信息以及缺乏代表抗體的最佳蛋白質(zhì)描述符抗原。

DeepAAI算法使用AR-GCN構(gòu)建抗體和抗原之間的兩個自適應(yīng)關(guān)系圖，并使用拉普拉斯平滑來表示看不見的抗體和看見的抗原。關(guān)系圖中節(jié)點(diǎn)的屬性傳達(dá)了抗體和抗原的表示，并且邊權(quán)重提供了關(guān)于抗體-抗原關(guān)系的信息。

此外，AR-GCN基于抗體和抗原之間的相互作用來確定抗體和抗原的整體特征，而CNN模塊則確定抗原和抗體界面上氨基酸的局部特征，這些特征對它們的親和力有影響。

此外，該研究評估了DeepAAI算法在通過使用嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(新型冠狀病毒)、登革熱、流感和人類免疫缺陷病毒(HIV)。

DeepAAI及其變體的性能，包括全局功能的組合，如位置特定評分矩陣(PSSMs)和k-mer頻率計(jì)數(shù)(kmer)和由序列表示的局部特征(seq)與八種基線方法進(jìn)行了比較?；€方法包括四種基于序列的模型——預(yù)測結(jié)合位點(diǎn)的模型、預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的模型、經(jīng)典序列模型和在濕式實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中成功的模型。

結(jié)果

對未發(fā)現(xiàn)的HIV抗體進(jìn)行DeepAAI評估的結(jié)果顯示，DeepAAI的所有三種變體——DeepAAI(PSSM+序列)、DeepAAI (kmer +序列)和DeepAAI (PSSM + kmer +序列)——在預(yù)測未發(fā)現(xiàn)的HIV抗體的中和性方面，在準(zhǔn)確度、精確度和F1分?jǐn)?shù)方面都優(yōu)于八種基線方法。

在新型冠狀病毒的實(shí)驗(yàn)中，DeepAAI能夠從2587種抗新型冠狀病毒抗體中推薦50種作為廣譜抗體，具有抗Omicron變異體的潛在中和能力。

當(dāng)使用流感和登革熱抗體進(jìn)行評估時，DeepAAI (kmer + seq)在預(yù)測未知流感抗體方面優(yōu)于最佳基線方法，但是在DeepAAI變體和未知登革熱抗體的最佳基線方法之間沒有觀察到顯著的性能差異。

結(jié)論

總體而言，DeepAAI算法及其變體在預(yù)測未知抗體對各種病毒，包括艾滋病毒和新型冠狀病毒病毒)的中和能力方面優(yōu)于所有基線方法。

DeepAAI算法可通過免費(fèi)數(shù)據(jù)和代碼在網(wǎng)絡(luò)服務(wù)上獲得，可用于對未知抗體進(jìn)行初步篩選，以確定抗體-抗原相互作用的中和或非中和效應(yīng)，并確定半數(shù)最大抑制濃度(IC50)值來決定隨后的濕實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)。此外，作者認(rèn)為，由于該算法不需要抗體和抗原結(jié)構(gòu)的知識，并且使用氨基酸序列數(shù)據(jù)，因此有利于現(xiàn)實(shí)世界的應(yīng)用。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動物細(xì)胞表達(dá)載體

? 人cDNA克隆庫

? 慢病毒表達(dá)載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測序

? 抗體從頭測序

? 抗體表達(dá)服務(wù)

? 重組抗體表達(dá)

實(shí)驗(yàn)試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒