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近日，牛津大學(xué)的一個(gè)研究小組在《自然免疫學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇論文，詳細(xì)介紹了線粒體是如何對B細(xì)胞發(fā)育和淋巴瘤形成至關(guān)重要的。

B淋巴細(xì)胞（或B細(xì)胞）是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要組成部分，產(chǎn)生針對感知病原體的高親和力抗體。B細(xì)胞從造血干細(xì)胞前體發(fā)育，在成人骨髓中分化和成熟為不同的中間體（前B細(xì)胞、前B細(xì)胞和未成熟B細(xì)胞）。然后B細(xì)胞進(jìn)入生發(fā)中心，在那里，在暗區(qū)，它們經(jīng)歷其B細(xì)胞受體的體細(xì)胞超突變。接下來，B細(xì)胞移動(dòng)到亮區(qū)，在那里選擇具有對濾泡T輔助細(xì)胞呈遞的抗原具有高親和力的受體的B細(xì)胞，以進(jìn)一步發(fā)育成B細(xì)胞克隆（血漿和記憶B細(xì)胞）。這就是所謂的German中心反應(yīng)。由于免疫球蛋白基因位點(diǎn)的快速突變，該過程具有各種致癌影響。因此，生發(fā)中心B細(xì)胞是大多數(shù)彌漫性大C細(xì)胞淋巴瘤（最常見的非霍奇金淋巴瘤）的起源。

生發(fā)中心的B細(xì)胞增殖迅速，主要依賴于氧化磷酸化，這是一種也存在于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的代謝過程。在體外，已經(jīng)表明線粒體可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞信號傳導(dǎo)。然而，尚不清楚這在體內(nèi)是否屬實(shí)。在其他細(xì)胞類型中，如T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和骨髓細(xì)胞，轉(zhuǎn)錄因子A線粒體（TFAM）對線粒體轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)節(jié)對于細(xì)胞功能非常重要。

圖：B細(xì)胞發(fā)育的階段

通過共聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)分析了生發(fā)中心B細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)和密度，揭示了與周圍B細(xì)胞濾泡中存在的幼稚B細(xì)胞相比，生發(fā)中心反應(yīng)的B細(xì)胞中存在更多和更大的線粒體。這些細(xì)胞不僅具有更大的線粒體質(zhì)量，而且它們還呈現(xiàn)出更高水平的線粒體翻譯和轉(zhuǎn)錄。TFAM在線粒體類核中被鑒定，與高線粒體翻譯和轉(zhuǎn)錄的區(qū)域共定位。

這些結(jié)果表明，對于B細(xì)胞進(jìn)入生發(fā)中心反應(yīng)，它們必須增加它們的線粒體質(zhì)量，它們通過增加可能由TFAM刺激的線粒體翻譯和轉(zhuǎn)錄速率來實(shí)現(xiàn)。

為了評估TFAM與正常B細(xì)胞發(fā)育的相關(guān)性，進(jìn)行小鼠B細(xì)胞中TFAM的條件性缺失（B-TFAM）。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示在骨髓中，沒有TFAM的B細(xì)胞不能從pro-B階段進(jìn)展到pre-B階段和在脾臟中，邊緣和濾泡B細(xì)胞的總數(shù)顯著減少。通過高維流式細(xì)胞術(shù)分析蛋白質(zhì)表達(dá)表明，TFAM的缺乏導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)編碼的COXI的下調(diào)和細(xì)胞核編碼的蛋白質(zhì)COXIV、ATP 5A 1和HSP 60的補(bǔ)償性上調(diào)。從生發(fā)中心B細(xì)胞特異性缺失TFAM（Aicda-TFAM）顯示，免疫后，形成的生發(fā)中心較少且較小，具有高度無序的結(jié)構(gòu)和較差的細(xì)胞區(qū)室化。

免疫的Aicda-TFAM細(xì)胞的單細(xì)胞基因表達(dá)譜顯示缺乏TFAM表達(dá)的細(xì)胞具有失調(diào)的線粒體基因表達(dá)，其中細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)基因受影響最大。該轉(zhuǎn)錄譜提示改變的細(xì)胞運(yùn)輸和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)。

基于這些結(jié)果，作者認(rèn)為TFAM對于正常B細(xì)胞發(fā)育和進(jìn)入生殖中心是必不可少的。在缺乏TFAM的情況下，B細(xì)胞不會達(dá)到其最終成熟狀態(tài)，并且線粒體蛋白表達(dá)存在干擾。此外，B細(xì)胞在免疫后形成有組織和功能性生殖中心的能力較低。因此，TFAM對于維持B細(xì)胞的細(xì)胞骨架，允許移動(dòng)性和空間定位是必需的。

在體細(xì)胞高突變過程中的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤通常是由MYC易位到免疫球蛋白基因位點(diǎn)引起的。鑒于TFAM調(diào)節(jié)B細(xì)胞進(jìn)入生發(fā)中心反應(yīng)，在那里發(fā)生體細(xì)胞超突變，作者假設(shè)刪除TFAM將防止淋巴瘤發(fā)生。在小鼠淋巴瘤模型中，作者證明了從B細(xì)胞中刪除TFAM可以有效地預(yù)防小鼠淋巴瘤的發(fā)展。此外，他們發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)TFAM，并具有更高水平的線粒體翻譯和轉(zhuǎn)錄。因此，線粒體轉(zhuǎn)錄和翻譯的藥理學(xué)抑制成為人類淋巴瘤的潛在治療靶點(diǎn)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，作者表明，抑制人類淋巴瘤細(xì)胞系中的線粒體轉(zhuǎn)錄和翻譯會降低細(xì)胞生長。

總之，該研究通過促進(jìn)B細(xì)胞中線粒體活性的必要增加和細(xì)胞骨架組成的維持，確定了轉(zhuǎn)錄因子A，線粒體（TFAM）作為B細(xì)胞發(fā)育調(diào)節(jié)因子的相關(guān)性。這似乎使正確的形成，功能和輸出的生發(fā)中心反應(yīng)。通過鑒定TFAM作為B細(xì)胞發(fā)育中的重要因子，本文也為研究其在淋巴瘤發(fā)生中的作用打開了大門，提出了新的治療靶點(diǎn)。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)載體

? 人cDNA克隆庫

? 慢病毒表達(dá)載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測序

? 抗體從頭測序

? 抗體表達(dá)服務(wù)

? 重組抗體表達(dá)

實(shí)驗(yàn)試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒