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根據(jù)佩雷爾曼學(xué)院研究人員的一項新研究，一種實驗性免疫療法可以通過僅一次注射信使 RNA (mRNA) 暫時重新編程患者的免疫細胞以攻擊特定目標，類似于基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)。

研究人員的工作今天發(fā)表在《Science》雜志上 ，他們展示了一種新方法，即使用一種 mRNA 制劑重新編程 T 細胞 ——一種強大的免疫細胞——攻擊心臟成纖維細胞。 心力衰竭通常部分是由這些成纖維細胞驅(qū)動的，這些成纖維細胞通過長期過量產(chǎn)生使心肌變硬、損害心臟功能的纖維物質(zhì)來應(yīng)對心臟損傷和炎癥，這種情況稱為纖維化。 在模擬心力衰竭的小鼠實驗中，由重編程的 T 細胞引起的心臟成纖維細胞減少導(dǎo)致纖維化的顯著逆轉(zhuǎn)。

這項新技術(shù)基于嵌合 抗原 受體 (CAR) T 細胞技術(shù)，迄今為止，該技術(shù)需要在實驗室中采集患者的 T 細胞并對其進行基因重編程，以識別體內(nèi)特定細胞類型上的標記。 然后可以使用細胞培養(yǎng)技術(shù)使這些特別靶向的 T 細胞增殖，并重新注入患者體內(nèi)以攻擊特定的細胞類型。 第一種 CAR T 細胞療法是由賓夕法尼亞和費城兒童醫(yī)院的研究人員開發(fā)的，并于 2017 年獲得美國食品和藥物管理局的批準，用于治療某些白血病——后來被批準用于淋巴瘤——這些白血病是由稱為 B 細胞的免疫細胞產(chǎn)生的。

盡管 CAR T 細胞技術(shù)目前主要用于治療癌癥，并在許多原本無望的病例中取得了顯著成果，但其開發(fā)人員長期以來一直設(shè)想利用這種方法治療其他疾病。   事實上，Epstein 及其同事在 2019 年的一項研究中表明，標準 CAR T 細胞方法可用于攻擊過度活躍的心臟成纖維細胞并恢復(fù)心力衰竭小鼠模型中的心臟功能。

然而，當(dāng)針對人類心力衰竭或其他纖維化疾病時，這種標準的 CAR T 細胞策略會出現(xiàn)問題。  成纖維細胞在體內(nèi)具有正常而重要的功能，尤其是在傷口愈合方面。  經(jīng)過基因重編程以攻擊成纖維細胞的 CAR T 細胞可以在體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年，從而抑制成纖維細胞數(shù)量并一直損害傷口愈合。

因此，在這項新研究中，Epstein 及其同事設(shè)計了一種技術(shù)，用于一種更臨時、更可控、程序更簡單的 CAR T 細胞療法。  他們設(shè)計了一種 mRNA，該 mRNA 編碼靶向活化的成纖維細胞的 T 細胞受體，并將 mRNA 封裝在微小的氣泡狀脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 中，這些脂質(zhì)納米顆粒本身被定位在 T 細胞上的分子所覆蓋。  該技術(shù)對于目前在全球范圍內(nèi)使用的 mRNA COVID-19 疫苗也至關(guān)重要。

“標準的 CAR T 細胞技術(shù)涉及在體外修改患者的 T 細胞，這對于常見疾病或在較不富裕的國家使用來說是昂貴且難以擴展的，”該研究的共同作者 Drew Weissman 醫(yī)學(xué)博士說，羅伯茨家族賓夕法尼亞大學(xué)疫苗研究教授。  “在體內(nèi)制造功能性 CAR T 細胞極大地擴展了 mRNA/LNP 平臺的前景?！?

注射到小鼠體內(nèi)，封裝的 mRNA 分子被 T 細胞吸收，并作為模板產(chǎn)生成纖維細胞靶向受體，有效地重新編程 T 細胞以攻擊活化的成纖維細胞。  然而，這種重新編程是非常暫時的。  mRNA 沒有整合到 T 細胞 DNA 中，在 T 細胞內(nèi)僅存活幾天——之后 T 細胞恢復(fù)正常，不再靶向成纖維細胞。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，盡管活動持續(xù)時間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠中注射 mRNA 成功地重新編程了大量小鼠 T 細胞，導(dǎo)致動物的心臟纖維化顯著減少，并恢復(fù)了大部分正常的心臟大小并且在治療后一周沒有持續(xù)抗成纖維細胞 T 細胞活性的證據(jù)。

研究人員正在繼續(xù)測試這種基于 mRNA 的瞬時 CAR T 細胞技術(shù)，希望最終能夠開始臨床試驗。