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T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (T-ALL) 是一種侵襲性白血病，其中在骨髓和血液中發(fā)現(xiàn)了過多的 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞。  盡管在兒科環(huán)境中的總生存率為 80%，但 20% 的 T-ALL 患者最終死于復(fù)發(fā)或難治性疾病。  因此，迫切需要新的方法來應(yīng)對(duì)這種疾病。   現(xiàn)在，荷蘭烏得勒支公主馬克西瑪兒科腫瘤中心的研究人員與阿姆斯特丹聯(lián)合醫(yī)學(xué)中心合作，在小鼠身上證明，阻斷蛋白質(zhì)鏈反應(yīng)會(huì)使兒童白血病細(xì)胞對(duì)現(xiàn)有的靶向治療更加敏感。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在《 Nature Communications 》，題為“ T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了可靶向的激酶和聯(lián)合治療策略 ”。

“蛋白質(zhì)激酶抑制劑是最成功的癌癥治療方法之一，但由基因組異常激活的可靶向激酶在 T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中很少見，”研究人員寫道。  然而，激酶可以在沒有遺傳缺陷的情況下被激活。   因此，磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)可以提供有關(guān)通路激活和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的信息，從而為靶向治療提供機(jī)會(huì)。  在這里，我們描述了基于質(zhì)譜的 11 種 T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系的全球磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)分析，以識(shí)別可靶向的激酶?！?

“我們已經(jīng)證明，觀察蛋白質(zhì)活性可以更全面地了解白血病的弱點(diǎn)。  未來，我們的研究可能有助于為那些對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的兒童發(fā)現(xiàn)新的治療策略，”馬克西瑪公主中心 Meijerink 小組的博士生 Valentina Cordo 解釋道。

“通常，科學(xué)家通過觀察 DNA 中的缺陷來區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞。  在我們的新研究中，我們研究的是蛋白質(zhì)。  我們尋找具有異常高活性的蛋白質(zhì)，這可能指向癌細(xì)胞逃避治療的方法。  這些可能是治療的潛在目標(biāo)。”

通過分析 11 種不同類型的 T-ALL 細(xì)胞中的所有蛋白質(zhì)開關(guān)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了許多已知與該疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)，其中包括 LCK 和 SRC 兩種蛋白質(zhì)。  他們還發(fā)現(xiàn)了一種稱為 INSR/IGF-1R 的蛋白質(zhì)過度活躍的連鎖反應(yīng)。  “令人興奮的是，我們發(fā)現(xiàn)在 INSR/IGF-1R 的同時(shí)阻斷 LCK 或 SRC 非常有效地殺死了癌細(xì)胞。  即使在我們使用的藥物濃度較低的情況下，這種組合也比單獨(dú)使用任何一種治療都更有效，”Cordo 指出。

為了進(jìn)一步研究這種藥物組合，研究人員觀察了在小鼠中培養(yǎng)的患有 T-ALL 的兒童白血病細(xì)胞的效果。  在那些對(duì) SRC 蛋白和 INSR/IGR-1R 鏈反應(yīng)都具有高活性的細(xì)胞中，藥物組合再次非常有效。 Cordo 補(bǔ)充說：“編碼這些蛋白質(zhì)的基因沒有缺陷，這向我們表明，蛋白質(zhì)活性是尋找 ALL 藥物靶點(diǎn)的寶貴線索?！?

在開始臨床試驗(yàn)之前，需要在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究中進(jìn)行進(jìn)一步的研究，但這些發(fā)現(xiàn)為改進(jìn) 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的 ALL 兒童的治療策略鋪平了道路。