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中文標題：MAP3K1突變賦予HR⁺/HER2^-乳腺癌的腫瘤免疫異質(zhì)性

發(fā)表期刊：Journal of Clinical Investigation

中科院分區(qū)：1區(qū)

影響因子：13.3

發(fā)表時間：2024年11月

合作單位：復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

運用技術(shù)：RIP試劑盒（貨號：FI8709）（由輝駿生物提供產(chǎn)品和技術(shù)支持）

【研究概述】：

        HR⁺/HER2^-（激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性）乳腺癌是最常見乳腺癌類型，其免疫療法研究尚處早期階段。研究者發(fā)現(xiàn)HR⁺/HER2^-乳腺癌具有高度異質(zhì)性的腫瘤免疫微環(huán)境，且與MAP3K1（有絲分裂原激活蛋白激酶激酶1）突變相關(guān)，MAP3K1突變可減弱CD8⁺ T細胞介導的抗腫瘤免疫。

機制研究表明：MAP3K1突變促進了TAP1/2(抗原肽轉(zhuǎn)運蛋白1/2) mRNA降解，進而抑制MHC-I介導的腫瘤抗原呈遞，驅(qū)動腫瘤免疫逃逸。在臨床前模型中，酪胺可逆轉(zhuǎn)MAP3K1突變誘導的MHC-I減少，增強免疫治療療效。

該研究揭示了驅(qū)動HR⁺/HER2^-乳腺癌免疫異質(zhì)性的重要生物標志物MAP3K1，并闡明了其分子機制，這為利用酪胺增強免疫治療療效的新策略提供了依據(jù)。

輝駿生物RIP試劑盒（貨號：FI8709），有幸助該研究一臂之力。

【研究內(nèi)容】：

1. 體內(nèi)和體外實驗證實：MAP3K1基因與HR+/HER2-乳腺癌免疫異質(zhì)性密切相關(guān)，MAP3K1突變（MAP3K1-mut）的腫瘤細胞能抑制CD8⁺  T細胞介導的免疫。

2. RNA-seq等實驗發(fā)現(xiàn)MAP3K1-mut腫瘤中的MHC-I抗原呈遞通路顯著下調(diào)，TAP1和TAP2是其中的關(guān)鍵基因，過表達Tap 1/2可以有效地挽救腫瘤細胞表面MHC-I表達的下調(diào)。

3. RT-qPCR實驗表明MAP3K1-mut在轉(zhuǎn)錄后水平抑制Tap 1/2表達，因MEKK1并非RNA結(jié)合蛋白（RBP），猜測可能有另外一種分子使Tap 1/2 mRNA不穩(wěn)定，故通過RNA pull-down與IP實驗篩選可結(jié)合Tap1/2 mRNA且與MEKK1互作的RBP。

4. 接下來分析兩項檢測的蛋白交集，鎖定RNA代謝相關(guān)的DDX17（DEAD盒解旋酶17）；通過RNA下拉實驗表明Tap1/2 RNA與DDX17直接結(jié)合，且免疫共沉淀（Co-IP）結(jié)果顯示Map3k1-Mut與DDX17結(jié)合減少。使用輝駿生物“RIP試劑盒”進行RIP（RNA免疫沉淀）實驗，發(fā)現(xiàn)MAP3K1-mut顯著增加了DDX17與Tap1/2 mRNA的結(jié)合（圖1E）。支持“Map3k1-WT 結(jié)合DDX17可抑制其降解“Tap1/2 mRNA”的推測。

5. 通過siRNA（siDdx17）挽救實驗、免疫熒光等進一步確認：MEKK1突變抑制其與DDX17的結(jié)合，促進DDX17介導的Tap1/2 mRNA降解。

6. 鑒于MAP3K1-mut可下調(diào)MHC-I重塑免疫微環(huán)境、促進腫瘤生長，且酪胺（Tyra）臨床轉(zhuǎn)化潛力大，研究者將其應(yīng)用于體外共培養(yǎng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Tyra可逆轉(zhuǎn)MAP3K1-mut腫瘤細胞表面MHC-I及OVA抗原下調(diào)，增強CD8⁺ T細胞活化。

7. 小鼠模型實驗顯示：單獨抗PD-1治療抑瘤效果有限，而Tyra聯(lián)合抗PD-1治療可強效抑制腫瘤生長，且該聯(lián)合方案能顯著提升腫瘤組織CD8+ T細胞浸潤與活化。

輝駿生物，10年專注互作實驗服務(wù)和產(chǎn)品研發(fā)，專業(yè)提供全方位蛋白/核酸互作等科研產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)。輝駿自有蛋白質(zhì)檢測平臺，對互作產(chǎn)物等微量蛋白的質(zhì)譜鑒定有充足的把控能力，對后續(xù)的生物信息分析有獨到的見解。

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